在多小脑回症中，大脑皮层有许多不规则的、小的褶皱(脑回)和其层的混乱，这是由几个基因中的一个突变引起的。许多受影响的儿童有严重的发育迟缓、智力残疾和癫痫，来自波士顿儿童医院的Richard Smith/Sebastian Stankiewicz

 

四个多小回症患儿的突变说明了生物电在早期大脑发育中的作用。

 

在多小脑回中，大脑皮层有许多不规则的小褶皱(脑回)和其层的无序。许多受影响的儿童有严重的发育迟缓、智力残疾和癫痫，许多需要使用轮椅。几种不同基因的突变会导致这种“大脑过度折叠”的情况。

 

理查德·史密斯博士研究了四名多小脑回症患者，发现了一个基因突变，导致他多看了两眼。他的好奇心驱使他去研究这种名为ATP1A3的基因在发育中的大脑中的作用。

 

“ATP1A3对于许多细胞的生物过程是至关重要的，”史密斯说，他是波士顿儿童医院遗传学和基因组学部门的研究员。天富登录网址“这是我们大脑中最重要的基因之一。”

 

生物电和大脑发育

 

ATP1A3编码一种蛋白质，这种蛋白质构成了细胞泵的一部分。它使钠离子和钾离子穿过细胞膜，使我们的细胞保持两侧不同浓度的带电离子，就像电池一样。这种差异使得电流进出细胞，驱动神经元的动作电位和其他基本细胞功能。

 

“对我来说，理解这些蛋白质泵和离子流动如何促进大脑发育的核心机制是非常有吸引力的，”史密斯说，他是一名经过训练的电生理学家。“通过研究这四名患者，我们获得了很多很好的生物学洞见。”

 

ATP1A3的时空“地图集”

 

ATP1A3在正常发育的大脑中何时何地被激活?为了回答这个问题，史密斯和高级研究员克里斯托弗·沃尔什(医学博士、博士)以及其他多家机构的同事们从几家医院的组织库和NIH神经生物库中获得了捐赠的人体组织。研究人员分析了两个早期大脑发育时期的样本:大约在妊娠20周时，胎儿皮层最初是平滑的，开始折叠;以及婴儿出生后不久。天富登录网址

 

他们与哈佛医学院的Marta Florio博士合作，使用单细胞RNA测序(DropSeq)，在产前皮质的11个区域的约125000个神经元中寻找ATP1A3的表达(开启)。他们还从婴儿的皮层的四个区域取样，分析了大约52000个神经元。

 

总体而言，ATP1A3的表达水平在两个时间点的前额叶皮质中均最高，并且在皮质中最活跃、最活跃的神经元中表达水平最高。在胎儿皮层中，ATP1A3的表达在基底板中尤其高，而基底板在发育后期就消失了。基底板的电活动被认为是驱动突触形成、神经元迁移和其他大脑发育过程的信号中枢。

 

“在婴儿中，我们发现中间神经元的基因表达增加，这是抑制性的，”史密斯说。“我们认为，ATP1A3突变可能会破坏大脑兴奋和抑制的平衡，这可能导致其他ATP1A3相关疾病的癫痫。”

 

对其他atp1a3相关疾病的教训?

 

这项发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的研究强调了罕见疾病的研究如何能产生生物学上的基本见解——在这种情况下，大脑是如何发展其轮廓和组织模式的。它为今后研究ATP1A3突变如何导致大脑异常形成提供了图谱。

 

Smith说:“当我们第一次将此作为预印本发表时，有很多患者与我们接触，他们有重叠表型，所以更好地了解这种疾病是非常令人兴奋的。”

 

这一发现也可能有助于科学家理解其他已知的与atp1a3相关的疾病。虽然多小脑回症患者有严重突变导致基因功能丧失，但轻度突变导致一系列晚发性神经系统疾病，包括交替性儿童偏瘫，导致暂时性瘫痪;一种称为快速起病肌张力障碍的运动障碍;和儿童精神分裂。这些晚发性疾病可能更易于治疗干预。

 

Smith说:“多小脑回症在严重程度上处于极端，但我们认为，在这个谱系的“中间”，与atp1a3相关的疾病可能有早期的致病根源，可以在它们变得更严重之前得到治疗。”

 

他补充说，如果新生儿DNA测序变得普遍，它可以提供一个机会窗口，在ATP1A3相关疾病出现临床症状之前治疗它们。